mRNAワクチンの基本技術と特許
mRNAワクチンは、ウィルス抗原(通常はスパイクタンパク質)の鋳型となり、標的細胞内に届くように設計されたワクチンです。標的細胞内では、タンパク質の生産工場であるリボゾームでmRNAを設計図として抗原タンパク質を生成します。抗原ウィルスタンパク質は、免疫を誘導します[4]。
ｍRNAを治療に用いるというコンセプトは以前からありましたが、体内投与されたmRNAは①体内酵素RNaseによって速やかに分解され活性を失う、②負電荷をもつRNAは受動拡散で細胞膜を透過しない、③体内に投与すると強い免疫応答を引き起こす（免疫原性）の課題があり実用化が進んでいませんでした。ここでは、③免疫応答の課題を解決した免疫原性の低減技術と、①,②の課題を解決した脂質ナノ粒子(LNP)についての特許を見ていきたいと思います。
（１）免疫原性の低減技術
通常、mRNAをそのまま注射すると、免疫系が異物と認識して炎症反応を引き起こします。この課題に対し、mRNAに細工を施すことにより、免疫系をすり抜け炎症を起こさせずに薬物として投与することが可能になります。この免疫原性の低減技術を考案したのが、ノーベル賞候補と言われているKatalin Kariko博士の研究成果です。
Katalin Kariko博士の特許群のなかで、とりわけ被引用件数が多い特許がUS8278036です。被引用件数は特許の重要度を表す指標としてしばしば使われます。Katalin Kariko博士のペンシルバニア大学時代の特許US8278036の権利範囲を示すClaim1には、A method for inducing a mammalian cell to produce a protein of interest comprising: contacting said mammalian cell with in vitro-synthesized modified RNA encoding a protein of interest, wherein said in vitro-synthesized modified RNA comprises the modified nucleoside pseudouridine. と記載されています。
インビトロで合成された修飾RNAについては、「修飾されたヌクレオシド･シュードウリジンを含む」とのシンプルな限定で規定しているために、非常に広い権利内容となっており、まさに基本特許と言えるでしょう。本特許権は、Katalin Kariko博士のいたペンシルバニア大学が保有していましたが、2012年に米国立衛生研究所(NIH)に移転されています。
ちなみに上記特許が米国特許庁の審査において引用された出願人ランキング(下図)ではModerna社がトップです。これは、Moderna社のmRNA技術にKatalin Kariko博士の基本技術が密接に関係していることを示唆しています。
さらに、Katalin Kariko博士は、ペンシルバニア大学からBioNtech社の副社長として移籍した後も、免疫原性の低減に関する研究を継続しています。バイオンテック社の特許US10808242では、直接にシュードウリジンの表現を使わず、ウリジン含有量がより少ない（lower U content）と規定することにより、権利を取得しており、最初の基本特許の後願ながらも、比較的広い権利範囲を取得できています。
ファイザーのワクチンに関しては、厚生労働省の資料に、「トジナメランは、SARS-CoV-2のスパイクタンパク質類縁体全長をコードするmRNAである。トジナメランは、5’キャップ構造及びポリA配列を含む、すべてのウリジン残基がN1-メチルシュードウリジン残基に置換された、4284個のヌクレオチド残基からなる１本鎖RNAである。」と記載されています[5]。
一方、モデルナのワクチンに関しては、COVID-19ワクチンモデルナ筋注の審議結果報告書に、「原液であるCX-024414は、SARS-COV-2の完全長Sタンパク質をコードするmRNAであり、・・・・自然免疫応答を減少させるため、UTP(ウリジン三リン酸)の代わりにN1-Me-ラムΨTPが使用されている。」と記載されています[6]。
両ワクチンとも、ウリジンをシュードウリジンに置換していることから、Katalin Kariko博士が発明し、NIHが保有する基本特許技術が使われていると推察されます。
モデルナはCOVID-19のパンデミック（世界的大流行）の期間はコロナワクチンに関連する特許権を行使しない方針を表明しております。
（２）脂質ナノ粒子技術（LNP）
mRNAワクチンを支えるもう一つの重要な技術として、ドラッグ・デリバリー・システム(DDS)技術が挙げられます。mRNAは、一本鎖で不安定であるために、体内ですぐに分解されてしまいます。また、mRNAは、細胞内リボソームでたんぱく質を産生するために細胞膜を透過する必要がありますが、通常のmRNA分子の帯電状態では細胞膜を透過できません。
この課題を解決するDDS技術が、脂質ナノ粒子です。脂質ナノ粒子がmRNAを包み込むことで、mRNAを保護し細胞内へ安定的に導入可能にします。
以下の図は、mRNAワクチンの脂質粒子に関する特許のうち、重要性の指標である特許ファミリの非自己被引用件数の出願人ランキングです。この図からはARBUTUS, Moderna, MIT, Alnylamの４強がLNPの重要特許を多く保有している様子が窺われます。
Moderna社が自社ワクチンを保護する特許７件を公表していますが、ほとんどがLNPにも関連する発明となっています[7]。Moderna社はARBUTUS社のLNP特許を無効にする手続きをとっていることは、少なくともArbutus社のLNP特許の存在を目障りに思っていることの表れと思われます[8]。
Pfizer/BioNTech製とModerna製のワクチンでは、保存温度に違いがあります。保存温度の違いは、このLNPの組成の違いによるものと推測されます。
特許権の解放
バイデン大統領は特許権放棄を促すWTOの提案の指示を表明し、WHOも放棄を求めています。一方で、BioNTech社やCureVac社のお膝元であるドイツ政府は消極的な姿勢を示しているようです。
Moderna社は、パンデミック（世界的大流行）が続く間は特許権を行使しない意向を表明していますが、同社特許を無償解放しているわけではなく、他社にライセンス供与する用意があると表明しています[9]。
今は、表立った特許係争はありませんが、パンデミック収束後に、特許の権利関係による問題が顕在化してくる可能性があります。
参考文献
[0] 呉礼, 『特許の視点からみた新型コロナウイルス mRNA ワクチン』, NGB 株式会社 IP総研
[4] https://www.mhlw.go.jp/content/10601000/000757256.pdf
[5] https://www.mhlw.go.jp/content/10601000/000757255.pdf
[6] https://www.pmda.go.jp/drugs/2021/P20210519003/400256000_30300AMX00266_A100_3.pdf
[7] https://www.modernatx.com/patents
[8] https://www.ipwatchdog.com/2020/08/05/ptab-decides-moderna-challenge-arbutus-vaccine-patent/id=123802/
[9] https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/statement-moderna-intellectual-property-matters-during-covid-19
以上
2021年 7月 20日
記：石井 琢哉 、 田邉 千夏
